ลีออน เอส. เคนเนดี้ เจ้าหน้าที่หน่วย Division of Security Operations ต้องทำภารกิจช่วยเหลือ ด็อกเตอร์อันโตนิโอ เทย์เลอร์ จากการถูกลักพาตัว โดยมีหญิงสาวลึกลับคนหนึ่งพยายามที่จะขัดขวางเขา ในขณะเดียวกันกับที่ คริส เรดฟิลด์ เจ้าหน้าที่หน่วย Bioterrorism Security Assessment Alliance กำลังอยู่ในระหว่างการสืบสวนการแพร่กระกายของเชื้อซอมบี้ในซานฟรานซิสโก ที่ซึ่งไม่สามารถตามหาต้นตอของการติดเชื้อดังกล่าวได้ สิ่งเดียวที่เหยื่อทุกคนล้วนมีเหมือนกันก็คือ ก่อนหน้านี้พวกเขาและเธอได้ไปเยือนเกาะอัลคาทราซมา ด้วยเบาะแสดังกล่าว คริส และทีมของเขาจึงเดินทางไปที่เกาะแห่งนั้น ที่ซึ่งความสยองครั้งใหม่รอพวกเขาและเธออยู่