การกลับมาของ กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ (จอห์นนี่ เดปป์) อีกครั้งในการผจญภัยที่อัดแน่นไปด้วยแอ็กชันเรื่องนี้ หลังจากที่ได้พบกับสาวสวยลึกลับ แองเจลิก้า (เพเนโลเป้ ครูซ) เขาก็ไม่แน่ใจว่านี่คือความรัก หรือว่าเธอเป็นนักต้มตุ๋นที่หลอกใช้เขาเพื่อตามหาน้ำพุอมตะในตำนานกันแน่ เมื่อเธอบังคับให้เขาขึ้นเรือควีนแอนส์ รีเวนจ์ เรือของโจรสลัดเคราดำในตำนาน (เอียน แม็คเชน) แจ็คก็พบว่าตัวเองต้องออกผจญภัยที่ไม่คาดฝัน ซึ่งตัวเขาไม่รู้ว่าควรจะกลัวใครมากกว่ากัน ระหว่างโจรสลัดเคราดำหรือแองเจลิก้า ผู้ซึ่งเขามีความหลังที่น่าเคลือบแคลงด้วย